Angeborene Gerinnungsstörungen in der Schwangerschaft: Hämophilie A und B

Gynäkologie

Inhaltsverzeichnis

  1. Steckbrief
  2. Synonyme
  3. Keywords
  4. Definition
  5. Epidemiologie
  6. Ätiologie und Pathogenese
  7. Klassifikation und Risikostratifizierung
  8. Symptomatik
  9. Diagnostik
  10. Differenzialdiagnosen
  11. Therapie
  12. Verlauf und Prognose
  13. Literatur

    Steckbrief

    Hämophilie A und B sind X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen mit fehlenden und funktionell defizienten Faktoren VIII bzw. IX. Sie betreffen in der Regel Männer. Frauen sind selbst nicht erkrankt, sondern übertragen das Gen. Maßgeblich für die Diagnose sind die Familienanamnese (Vererbungsmodus), die Blutungsanamnese sowie die Bestimmung der Faktorenkonzentrationen. Genträgerinnen weisen in Abhängigkeit von der Faktorenaktivität ein erhöhtes Risiko für verstärkte Blutungen nach invasiven Interventionen, bei der Geburt und post partum auf. Die Therapie besteht in der Gabe von Desmopressin bei Hämophilie A und erniedrigten Faktorenspiegeln, bei Non-Respondern auf Desmopressin und bei der Hämophilie B in der i.v. Applikation von Faktor-VIII/IX-Konzentraten.

      Synonyme

      • Bluterkrankheit (Hämophilie A)

      Keywords

      • Hämophilie A
      • Hämophilie B
      • X-chromosomal-rezessive Vererbung
      • Faktor VIII
      • Faktor IX
      • Carrier
      • Konduktorin
      • erworbene Hämophilie
      • Desmopressin
      • Faktor-VIII/IX-Konzentrat
      • Hemmkörperhämophilie
      • Tranexamsäure
      • postpartale Blutung
      • intrakranielle Blutung beim Kind

      Definition

      • Die Hämophilie A ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, bedingt durch Genmutation im Faktor VIII, mit der Folge eines unterschiedlich ausgeprägten Faktor-VIII-Mangels.
      • Die Hämophilie B ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, bedingt durch Genmutation im Faktor IX, mit der Folge eines unterschiedlich schweren Mangels des Faktors IX.

      Epidemiologie

       

      Häufigkeit
      • Hämophilie A:
        • 1:5000 (1:6000) der männlichen Neugeborenen
        • in Deutschland ca. 4000 Fälle
      • Hämophilie B: 1:20 000 der männlichen Neugeborenen
      • Verhältnis von Hämophilie A zu Hämophilie B: 85:15

       

      Altersgipfel

      • Manifestation im Allgemeinen ab Kindesalter bei schweren und mittelschweren Verläufen

       

      Geschlechtsverteilung

      • Nur Männer (männliche Neugeborene)

      • bei Nachfahren mit enger Verwandtschaft sehr selten auch weibliche Formen möglich

       

      Prädisponierende Faktoren

      • Positive Familienanamnese: X-chromosomal-rezessiv vererbt

      Ätiologie und Pathogenese

      • Die Erkrankung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Ursachen sind verschiedene Mutationen im Faktor-VIII- und Faktor-IX-Gen.
      • Da weibliche Nachkommen ein X-Chromosomen-Paar besitzen, kann der Funktionsverlust durch Expression des intakten Gens auf dem 2. X-Chromosom meist kompensiert werden. Bei männlichen Nachkommen kann der Funktionsverlust nicht ausgeglichen werden, daher erkranken fast ausschließlich Jungen.
      • Obligate Genträgerinnen (Carrier, Konduktorinnen) sind Frauen mit einem hämophilen Vater oder einem hämophilen Sohn. Frauen sind wahrscheinlich Carrier, wenn sie einen hämophilen Sohn oder eine Tochter, die Konduktorin ist, aufweisen. Dies trifft aber nicht immer zu, da die Hämophilie auch Ergebnis einer Neumutation ihrer Nachkommen sein kann. Bei jedem Sohn einer Genträgerin besteht eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, eine Hämophilie zu entwickeln, und jede Tochter ist mit 50%iger Wahrscheinlichkeit eine Genträgerin.
      • Bis zu 50% aller Fälle mit schwerer Hämophilie weisen keine positive Familienanamnese auf, bedingt durch das Fehlen männlicher Verwandter oder durch spontane Neumutationen, die in 40–50% der Fälle mit schwerer Hämophilie auftreten. Spontanmutationen entstehen häufiger während der Spermatogenese als während der Oogenese. Die Gründe sind der hohe Cell Turnover und das ungepaarte X-Chromosom.
      • Selten sind Hämophilie A bzw. B auch bei Frauen möglich, wenn der Vater Bluter und die Mutter Konduktorin ist und die Tochter von der Mutter das merkmaltragende X-Chromosom vererbt bekommt (50%ige Wahrscheinlichkeit).
      • Selten ist auch die erworbene Hämophilie A (Übersicht bei [1]). Sie entsteht durch Autoantikörper gegen den endogenen Faktor VIII. Häufig sind spontane und schwere Blutungen. Die Erkrankung tritt mit 2 Altersgipfeln auf und ist bei älteren Patienten mit Komorbidität, aber auch in Einzelfällen mit Schwangerschaft assoziiert.

      Klassifikation und Risikostratifizierung

      • Schweregrad und Wahrscheinlichkeit einer Blutung: maßgeblich von der absoluten Konzentration der Faktorenspiegel bestimmt:
        • schwere Form: Faktoraktivität unter 1%
        • mittelschwere Form: Faktoraktivität 15%
        • leichte Form: Faktorenaktivität über 5 bis unter 40%
      • Risikostratifizierung für mütterliche Blutungen nach RCOG [2]:
        • hohes Risiko: hämophile Genträgerin mit starken Blutungen in der Anamnese
        • mittleres Risiko: leicht verminderte Spiegel der Faktoren VIII bzw. IX im 3. Trimenon
        • niedriges Risiko: hämophile Genträgerin mit Faktor-VIII/IX-Spiegeln im 3. Trimenon über 50 IU/dl und fehlender Blutungsanamnese

      Symptomatik

      • Schweregrad der klinischen Symptome durch das Ausmaß des Faktorenmangels bestimmt
      • ab Kindesalter abnorme Blutungen bzw. Hämatome bei kleinen Verletzungen, Operationen, Zahnextraktionen
      • Blutungen in die Gelenke, dadurch bei wiederholten Blutungen chronische Schäden (Arthropathien)
      • Blutungen in die Muskulatur (Muskelhämatome) bzw. Weichteile
      • spontane Hämaturie
      • spontane Blutungen bei schwerer Form
      • Organblutungen, z.B. der Niere
      • bei Genträgerinnen verstärkte Regelblutung, erhöhte Blutungsneigung nach invasiven Eingriffen (auch wenn Faktorenspiegel zwischen 40 und 60 IU/dl), verstärkte Blutungen nach Spontanaborten und bei Geburt sowie erhöhtes Risiko für postpartale Blutungen

      Diagnostik

       

      Diagnostisches Vorgehen
      • Das diagnostische Vorgehen besteht aus der Erhebung der Familienanamnese (Vererbungsmodus) und der Blutungsanamnese sowie der Bestimmung der Faktor-VIII- bzw. -IX-Aktivität.
      • Die Klärung des Konduktorinnenstatus sollte möglichst schon vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen (genetische und hämostaseologische Beratung).

       

      Anamnese
      • Familienanamnese: Vater „Bluter“, evtl. Konduktorinnenstatus bei der Mutter oder betroffener Großvater mütterlicherseits bekannt
      • Blutungsanamnese: vgl. Symptomatik

       

      Körperliche Untersuchung
      • Ganzkörperliche Untersuchung auf Hämatome sowie auf Gelenk- und Muskeleinblutungen

       

      Labor
      • Bei einer Genträgerin bei Hämophilie A im Allgemeinen ab der 6. SSW Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität um das 2- bis 3-Fache gegenüber dem Ausgangswert bis zum Termin mit Abfall der Aktivität auf Werte vor der Schwangerschaft 7–21 Tage nach der Geburt
      • Faktor-IX-Aktivität in der Schwangerschaft im Wesentlichen unverändert
      • Laboruntersuchungen:
        • aktivierte partielle Thromboplastinzeit
        • Prothrombinzeit
        • Thrombozytenzahl
        • Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Aktivität
      • Zeitpunkte:
        • bei der 1. Konsultation in der Schwangerenvorsorge
        • in der 28. SSW
        • in der 34.–36. SSW
        • vor der Geburt
        • post partum (Cave: rascher Abfall der Faktorenaktivität)
        • falls aktuelle Faktorenanalyse bei Geburtsbeginn nicht möglich, letzten Befund aus dem 3. Trimenon heranziehen
        • Faktorenanalyse auch vor jeder invasiven Maßnahme
      • normale Faktor-VIII- bzw. -IX-Aktivität 50–200 IU/dl
      • ggf. Bestimmung des Von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Von-Willebrand-Faktor-Aktivität, ggf. auch der Faktor-VIII-Bindungskapazität, zum Nachweis oder Ausschluss eines Von-Willebrand-Syndroms
      Merke Bei Hämophilie A ist die aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, die Prothrombinzeit und die Thrombozytenzahl sind im Normbereich. Allerdings schließt eine normale aktivierte partielle Thromboplastinzeit einen Konduktorinnenstatus und ein Blutungsrisiko nicht aus.
      Cave Bei einer Verminderung der Faktorenaktivität auf unter 40 IU/dl oder auffälliger Blutungsanamnese besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko in der Schwangerschaft und peripartal!

      Differenzialdiagnosen

      • Am häufigsten: Von-Willebrand-Syndrom

      • selten: andere hereditäre Faktorenmangelzustände wie Faktor-X-Mangel (autosomal-rezessiv vererbt), Parahämophilie (Faktor-V-Mangel; autosomal-rezessiv vererbt), Hämophilie C (Rosenthal-Syndrom, Faktor-XI-Mangel)

      Merke Petechiale Blutungen sprechen gegen eine Hämophilie (Blutung aus thrombozytärer Ursache).

      Therapie

       

      Therapeutisches Vorgehen
      • Die Therapie besteht aus der Gabe von Desmopressin bei Hämophilie A bei erniedrigten Faktorenspiegeln, bei Non-Respondern auf Desmopressin und bei Hämophilie B in der intravenösen Anwendung von Faktor VIII/IX-Konzentraten sowie aus der peripartalen Applikation von Tranexamsäure.
      • Bei einer Konduktorinnenschaft in der Schwangerschaft hängt die Therapie von der Faktorenkonzentration und der klinischen Blutungsneigung ab.

       

      Allgemeine Maßnahmen
      • Vermeidung von Traumata durch risikoreiche körperliche und sportliche Aktivität (z.B. Kampfsportarten)

       

      Management in der Schwangerschaft, bei der Geburt und post partum
      • Mutter:
        • genetische und hämostaseologische Beratung bei Frauen mit Risiko möglichst vor geplanter Schwangerschaft; Familienstammbaum zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit für einen Genträgerstatus bei weiblichen Familienmitgliedern mit Risiko [2]
        • allen Genträgerinnen mit schwerer Hämophilie fetale Geschlechtsbestimmung durch fetale DNA-Analyse ab der 9. SSW anbieten (Empfehlungsgrad D) [2]
        • allen Genträgerinnen mit einem männlichen Feten und Risiko für Hämophilie Möglichkeit zur pränatalen Diagnostik mittels CVS in der 11.–14. SSW anbieten (Empfehlungsgrad D) [2]
        • falls vorher keine Diagnostik durchgeführt wurde, Genträgerinnen mit männlichem Feten im 3. Trimenon Amniozentese anbieten, um den Hämophiliestatus zu bestimmen und die Geburt besser planen zu können [2]
        • Schwangerenvorsorge in enger Kooperation zwischen dem Geburtshelfer und einem erfahrenen Hämostaseologen
        • bei der Mutter Faktor-VIII/IX-Bestimmung zu Beginn der Schwangerenvorsorge, vor jeder invasiven Maßnahme sowie im 3. Trimenon (28. SSW, 32.–34. SSW; Empfehlungsgrad D) [2]
        • Faktorenspiegel (Faktor VIII bzw. IX) mindestens 50 IU/dl; falls Therapie erforderlich, Zielwert 100 IU/dl [2]
        • Erstellung eines Handlungsplans für die Geburt um die 34.–36. SSW, Vorstellung in der Anästhesie und Neonatologie und interdisziplinäre Planung des geburtshilflichen Vorgehens
        • bei unterbliebener antenataler Diagnostik bei einem männlichen Feten so vorgehen, als läge eine Hämophilie vor [2]
        • Regionalanästhesie: für eine Spinalanästhesie sowie für die Einlage bzw. Entfernung eines Periduralkatheters Faktor-VIII/IX-Spiegel möglichst über 50 IU/dl; Häufigkeit an Spinal- oder Epiduralhämatomen bisher nicht bekannt
        • bei Faktorenspiegeln unter 50 IU/dl i.m. Injektionen zur Analgesie vermeiden
        • prolongierte Austreibungsperiode vermeiden
        • keine Skalpelektrode und keine Fetalblutanalyse bei Kindern mit potenziell schwerer oder mittelschwerer Hämophilie; bei leichter Form zur Vermeidung einer sekundären Sektio durch einen erfahrenen Geburtshelfer zu erwägen
        • keine Vakuumextraktion bei männlichem Kind mit Risiko für Thrombophilie; Beckenausgangsforzeps durch erfahrenen Geburtshelfer möglich (strenge Indikationsstellung); Assoziation der Vakuumextraktion mit einem über 4-fach höheren Risiko für intrakranielle Blutungen beim Kind
        • Indikation zur elektiven Sektio bei bekannter Hämophilie des Kindes kontrovers diskutiert; individuelle Entscheidung
        • zur Prävention der primären PPHN aktive Leitung der Nachgeburtsperiode
        • Faktorenspiegel (Faktor VIII und IX) für mindestens 3 Tage nach unkomplizierter vaginaler Geburt und für 5 Tage nach Sektio (operativ-vaginale Entbindung) bei über 50 IU/dl halten; falls Therapie in Abhängigkeit von der Faktorenanalyse notwendig, Kontrolle der Faktorenspiegel 6–12 h später
        • peripartale Applikation von Tranexamsäure i.v. allein bei niedrignormalen Faktorenspiegeln oder in Kombination mit Desmopressin zur Anhebung des Faktor-VIII-Spiegels sowie bei Hämophilie B; Fortsetzung der Applikation post partum, bis die Lochien minimal sind [2]
        • keine generelle medikamentöse Thromboseprophylaxe bei Faktorenspiegeln unter 60 IU/dl, aber bei Schwangeren mit erhöhtem Thromboembolierisiko indiziert
      • Kind:
        • Entnahme von Nabelschnurvenenblut: bei gesunden Neugeborenen im Allgemeinen verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, daher Faktorenanalyse bei allen männlichen Neugeborenen von Müttern, die Genträgerinnen für Hämophilie A bzw. B sind; keine Nabelschnurblutentnahme und Diagnostik bei weiblichen Neugeborenen von Genträgerinnen erforderlich
        • transkranielle Ultraschalluntersuchung, evtl. MRT bei Neugeborenen mit Befunden und Symptomen
        • orale Vitamin-K-Gabe beim Neugeborenen

       

      Pharmakotherapie
      • Desmopressin:
        • antenatale Gabe zur Anhebung der Faktor-VIII-Spiegel möglich
        • aufgrund des antidiuretischen Effekts Flüssigkeitszufuhr auf 1 l pro 24 h nach Applikation beschränken und Bilanzierung sowie Kontrolle der Elektrolyte durchführen (Empfehlungsgrad C) [2]
        • Desmopressin bei Hämophilie B nicht wirksam; in dem Fall Gabe von Faktor-IX-Konzentraten bei Faktorenspiegel unter 50 IU/dl
        • Applikation von Desmopressin bei Hämophilie A und Faktorenspiegeln unter 50 IU/dl vor der Geburt bei regelmäßigen, geburtsauslösenden Wehen (Dosierung 0,2–0,3 µg/kg Körpergewicht), dadurch im Allgemeinen Anhebung des Faktor-VIII-Spiegels um das 2- bis 6-Fache der Ausgangswerte
      • Faktor-VIII/IX-Konzentrate:
        • Indikationen:
          • Hämophilie A bei bekannten Non-Respondern sowie wenn Desmopressin kontraindiziert ist
          • bei Hämophilie B Gabe von Faktor-IX-Konzentrat (Zielwert 100 IU/dl)
        • Faktorenkontrolle ca. 30 min nach der Gabe; Faktorenaktivität über 50 IU/dl für mindestens 3 Tage nach unkomplizierter vaginaler Geburt und für 5 Tage nach Sektio aufrechterhalten!
        • Bildung von Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktorenpräparate bei 10–40% der Fälle mit schwerer Hämophilie möglich
      • Tranexamsäure:
        • i.v. Gabe von Tranexamsäure (1 g) bei Beginn regelmäßiger, geburtauslösender Wehen [2]; Fortsetzung post partum zur Prävention der primären und sekundären postpartalen Blutung, nach Sektio mindestens für 7 Tage postoperativ [2]
        • ungeachtet einer Substitutionstherapie erhöhtes Risiko für eine sekundäre postpartale Blutung
      • Prophylaxe:
        • individuelle Einschätzung des Thromboembolierisikos post partum
        • bei erhöhtem Thromboembolierisiko medikamentöse Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin bei normalen Faktorenspiegeln und klinischer Kontrolle

      Verlauf und Prognose

      • Faktorenspiegel bei Genträgerinnen variabel und unvorhersehbar; infolge einer Inaktivierung des X-Chromosoms (Lyonisierung), die in der frühen Embryonalzeit entsteht, Spiegel annährend halb so hoch wie bei Nichtgenträgerinnen (ca. 50 IU/dl)
      • bei den meisten Genträgerinnen für Hämophilie A und B (ca. 80%) niedrignormale Faktorenspiegel
      • erhöhtes Blutungsrisiko bei Genträgerinnen mit Faktor-VIII/IX-Spiegeln unter 40 IU/dl nach invasiven Eingriffen, Spontanaborten, Schwangerschaftsabbruch, bei der Geburt und post partum
      • Risiko für Spontanaborte bei Genträgerinnen der Hämophilie A: unzureichende Datenlage (eine Studie: Rate ca. 30%, Blutungen in der Schwangerschaft bei 17%)
      • Risiko für primäre postpartale Blutung (2 Studien): 19 bzw. 22%
      • Risiko für sekundäre postpartale Blutung: 2 bzw. 11%
      • Risiko für Blutungen beim Kind:
        • höchstes Blutungsrisiko bei Jungen mit schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A oder B
        • bei schwerer Hämophilie Risiko für intrakranielle Blutungen im Mittel 2,5% (1–4%, 44-fach höher als in der Normalbevölkerung) und für extrakranielle Blutungen 3,7% (8-fach höher als in der Normalbevölkerung)
        • Inzidenz bei Kindern mit schwerer Hämophilie (United-Kingdom-Registerstudie): bei Hämophilie A 6,2:1000 Patientenjahre und bei Hämophilie B 4,1:1000 Patientenjahre
        • im Allgemeinen kein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen bei weiblichen Neugeborenen
      Merke Die Entwicklung von Inhibitoren ist bei Genträgerinnen der Hämophilie extrem selten [2].

      Literatur

       

      Quellenangaben

      • [1] Kruse-Jarres R, Kempton CL, Bando F et al. Acquired hemophylie A: update review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017; 92: 7
        Suche in: PubMed Google Scholar

      • [2] Pavord SR, Rayman R, Medan B et al. Management of inherited bleeding disorders in pregnancy. RCOG Green-Top Guideline No. 71. BJOG 2017; 124: e193–e263
        Suche in: PubMed Google Scholar

       

      Literatur zur weiteren Vertiefung

      • [1] Chi C, Kadir RA. Inherited bleeding disorders in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26: 103–112
        Suche in: PubMed Google Scholar

      • [2] Dunkley S, Curtis JA, Marren AJ et al. Updated Australian consensus statement on the management of inherited bleeding disorders in pregnancy. Med J Austr 2019; 210: 326–332
        Suche in: PubMed Google Scholar

      • [3] Jannow BS, Konkle BA. Inherited bleeding disorders in the obstetric patient. Trans Med Rev 2018; 32:
        Suche in: PubMed Google Scholar

       

      eRef-Link: https://eref.thieme.de/referenz/referenz_2267